В 1546 году в шестнадцатилетнем возрасте по поручению отца стал управлять Испанией, ее владениями в разных частях Западной Европы, колониями в Новом свете. В 1556 году был провозглашен королем Испании, оставаясь на престоле до смерти. Вёл войны против Нидерландов, пытавшихся сбросить иго испанского владычества (в итоге в июне 1581 года протестантские северные провинции объявили о независимости и создании Голландии); собранный Филиппом в 1586—1588 годах огромный флот для вторжения в Англию во время англо-испанской войны (1585—1604) — Непобедимая армада — был уничтожен отчасти бурей у берегов Британии, отчасти флотом английской королевы Елизаветы; активно участвовал в жизни испанских колоний в Америке; был установлен контроль Испании над Филиппинами и рядом других островов в Тихом океане; во время правления Филиппа для борьбы с берберийскими пиратами и Османской империей была создана во главе с Испанией так называемая «Священная лига», состоящая из Венеции, Генуи, Савойи и ещё некоторых мелких итальянских государств, в 1571 году объединенный флот Лиги одержал победу на турками в битве при Лепанто; в 1581 году к Испании была присоединена Португалия; в 1569-1570 подавил восстание морисков (принявших христиансво мусульман Испании), более 80 тысяч мавров было выселено из Гранады и Альмерии и рассеяно по мелким сельским поселениям Кастилии.
Филипп II с утра до ночи сидел он в своем кабинете за письменным столом, просматривал множество бумаг, в том числе маловажных, заполняя их длинными замечаниями и нравоучениями на полях и даже педантично исправляя орфографические ошибки. Здесь им ткалась бесконечная паутина административных распоряжений, военных приказов, дипломатических интриг, которая должна была оплести все известные страны Старого света и необъятные территории Западного полушария. Был четыре раза женат, в том числе в 27 лет женился на английской королеве Марии Тюдор («Кровавой Марии»), которая была на 12 лет старше его, и, как считали, поощрял преследование ею протестантов. В молодости получил отличное образование, много путешествовал по Европе, любил балы и умел играть на гитаре, был поклонником идей гуманиста Эразма Роттердамского, в числе его самых близких друзей и советников находились люди, которые разделяли взгляды этого передового мыслителя.
Нежный отец, он тяжело пережил смерть двух сыновей — наследных принцев, дочери. Строго следя за сохранением всех своих прерогатив как монарха, не стремился подчеркнуть божественный характер королевской власти и не создавал культа своей личности, всю жизнь собирал коллекцию картин, которой ныне любуются посетители мадридского музея Прадо. Отбор картин показывает, что имел тонкий вкус ценителя живописи. Его трагической ошибкой была война в Нидерландах. Во второй половине жизни слишком доверял мнению инквизиции. Английская же политика была ответом на бесчинства на море английских корсаров, от которых тяжко страдала испанская торговля. Филипп первым из испанских королей понял значение огромных колоний в Новом Свете и направлял туда в качестве губернаторов и высших чиновников своих лучших администраторов. Последние 10 лет жизни мало двигался из-за болезни и слабости. Умер от мучительной болезни — подагры, сопровождаемой и лихорадкой; к физическим страданиям относился со свойственной ему угрюмой стойкостью