Церковная деятельность Александра не оставила о себе больших воспоминаний: устроил пышный юбилей в Риме в 1500 году, впервые ввел церковную цензуру в Германии, где выходило много антицерковных книг, при нем стали продавать индульгенции на освобождение душ, находящихся в Чистилище. В начале своего правления, 4 мая 1493 года, по просьбе короля Фердинанда Арагонского, Александр издал буллу, разграничивающую сферы колониальных притязаний Испании и Португалии, и легшую в основу Тордесильясского трактата 1494 года. При этом вся история его понтификата — это история борьбы клана Борджа за власть в Риме и всей Италии. Папа Александр VI бесконечно интриговал, воевал, не гнушался политическими убийствами ради этой цели. Короли Франции Карл Восьмой и Людовик XII, короли Испании, Неаполя, кланы Сфорца, Орсини, правители мелких итальянских княжеств, Милана, Флоренции, Венеции — все были так или иначе вовлечены в дела и заботы Александра VI.
Старший сын Родриго Чезаре Борджа успешно претворял идеи отца в жизнь. В итоге Романья — историческая область в центре Италии, в 1503 году полностью контролировалась Римом. В 1503 году Александру шел 73 год, но он был здоров, полон сил и наслаждался неограниченной властью в Риме. 6 августа вместе с несколькими кардиналами он обедал на вилле кардинала Адриано да Корнето. С наступлением сумерек неосторожно вышел на свежий воздух, подхватил лихорадку и через несколько дней умер. Считается, что он был отравлен